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ADCLinker
2024/08/12ADC Linker（抗体偶联药物接头）是抗体药物偶联物（ADC）的关键组成部分，它通过化学键将抗体与有效药物（有效载荷）连接起来。ADC Linker在决定ADC药物的整体成功方面起着关键作用，其特性极大地影响ADC的治疗指数、药效学和药代动力学。以下是对ADC Linker的解析：
一、定义与功能
定义：ADC Linker是连接抗体（mAb）与有效载荷（Payload）的化学部分，通过特定的化学键将两者稳定地结合在一起。
功能：帮助抗体在肿瘤部位选择性递送并准确释放细胞毒性药物，同时在制备、储存和体循环过程中对ADC的稳定性起关键作用。
二、分类与特点
ADC Linker主要分为两大类：可切割接头和不可切割接头。
1、可切割接头
定义：设计为在特定条件下（如细胞内环境）切割，从而释放有效载荷。
类型：
酶促可切割的肽接头：利用细胞内的酶（如组织蛋白酶B）进行切割。
酸敏感的腙接头：在酸性环境（如溶酶体）中水解。
谷胱甘肽敏感的二硫键接头：在还原性条件下（如胞质内高浓度的谷胱甘肽）断裂。
特点：能够在靶细胞内有效释放药物，提高药物的靶向性和疗效。但在血液循环中可能存在不稳定性。
2、不可切割接头
定义：在细胞内通过溶酶体降解来释放药物有效载荷，而不是通过化学切割。
特点：通常无法发挥旁观者效应（即药物释放到肿瘤细胞外对邻近细胞的影响），因此应用范围受限，主要用于治疗血液癌症或具有高抗原表达的肿瘤。
三、设计与优化
循环稳定性：ADC Linker需要具有高的循环稳定性，以确保在有效载荷到达靶点之前不会释放，从而降低脱靶效应。
有效释放：在靶细胞内，ADC Linker应能够有效释放高细胞毒性的有效载荷，以发挥治疗作用。
选择性：通过优化ADC Linker的结构和性质，可以实现ADC对特定肿瘤细胞的选择性递送和释放。
四、应用实例
目前已有多种ADC药物获批上市，如Kadcyla（曲妥珠单抗衍生物，使用可切割接头）、Mylotarg（采用酸敏感的腙接头）等。这些药物的成功开发和应用，验证了ADC Linker在ADC药物设计中的重要作用。
综上所述，ADC Linker作为ADC药物的关键组成部分，在药物的靶向递送和释放中发挥着至关重要的作用。通过不断优化和设计ADC Linker，可以进一步提高ADC药物的疗效和安全性，为癌症等疾病的治疗提供新的选择。
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